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製粒的目的和方法

製粒目的與製粒方法
製粒(granulation)是把粉末、塊狀物、溶液、熔融液等狀態的物料進行處理、製成具有一定形態和大小的顆粒(粒子)的操作。    
多數的固體劑型都要經過“製粒”過程。製粒技術不僅應用於片劑、膠囊劑、顆粒劑等的製備過程,而且為了方便粉末的處理也經常需製成顆粒,再如供直接壓片用的輔料也常需製成顆粒,以保證藥品質量和生產的順利進行。    
(一)製粒的目的    
(1)使粒子具有良好的流動性,在藥物的輸送、包裝、充填等方麵容易實現自動化、連續化、定量化;    
(2)防止由於粒度、密度的差異而引起的分離現象,有利於各種成分的均勻混合;    
(3)防止操作過程的粉塵飛揚及在器壁上的粘著,避免環境汙染和原料的損失;    
(4)調整堆密度,改善溶解性能;    
(5)使壓片過程中壓力的傳遞均勻;    
(6)配方和操作適當時,可提高藥效和藥物的穩定性;    
(7)便於服用等。    
顆粒有可能是中間體,如片劑生產過程中的製粒;也有可能是產品,如顆粒劑等。製粒的目的不同,其要求有所不同或有所側重。如壓片用顆粒,以改善流動性和壓縮成形性為主要目的;而顆粒劑、膠囊劑的製粒過程以流動性好、防止粘著及飛揚、提高混合均勻性、改善外觀等為主要目的。近年來隨著製藥工業的發展,製粒技術也得到了很大的提高。    
(二)製粒方法的分類    
在醫藥生產中廣泛應用的製粒方法可分為二大類。即濕法製粒、幹法製粒。    
(1)濕法製粒:在原材料粉末中加入粘合液,靠粘合液的架橋或粘結作用使粉末聚結在一起而製備顆粒的方法。擠壓製粒、轉動製粒、流化床製粒、攪拌製粒等屬於濕法製粒。    
(2)幹法製粒:在原料粉末中不加入任何液體,靠壓縮力的作用使粒子間距離接近而產生結合力,按一定大小和形狀直接壓縮成所需顆粒,或先將粉末壓縮成片狀或板狀物後,重新粉碎成所需大小的顆粒。    
(三)粉粒間的結合力   
 顆粒是由無數個粉粒(或結晶粒子)靠某種結合力結聚在一起形成的。為了區別原料的原始粒子和製成的顆粒,把前者叫做第一粒子,把後者叫做第二粒子或顆粒。在製粒過程中,第一粒子之間產生的結合力直接影響著第二粒子的強度、粒度、密度等各種粉體性質。
製粒時粉粒間產生的結合力可歸納如下:    
(1)固體橋——因壓力或摩擦而產生的局部熔融液的固化,粒子間溶液經幹燥後析出的結晶及粒子間粘合劑的固化等所形成;    
(2)非流動性液體的粘附和粘結——粘性粘合劑(如糖、膠、樹膠等)的吸附等作用產生的結合力;    
(3)流動液體的架橋作用——由粒子間液體的毛細管吸力和表麵張力所產生的結合力;    
(4)粉粒間的吸引力——主要在細粉末的處理過程中產生的分子間引力(範德華力)、靜電力等;    
(5)機械齒合力——當攪拌或壓縮纖維狀、塊狀粉粒時,使粉粒間齒合而結合在一起,此種結合與粒子的結構有關。    
在以上討論的粉粒間的結合力中,固體橋的結合力為最強,而粉粒間的引力最弱,機 械齒合力雖然較大,但對顆粒的強度影響不大。        
製粒方法:濕法製粒、幹法製粒(也可以稱之為一步製粒)其中濕法製粒應用最多, (大部分國內外製藥,食品,化工企業都在改用幹法製粒)。      
 製粒技術的應用:在固體製劑,特別在顆粒劑、片劑中應用最為廣泛。  
 二、製粒方法
(一)、濕法製粒(大部分國內外製藥,食品,化工企業都在改用幹法製粒)    
濕法製粒:在藥物粉末中加入粘合劑或潤濕劑先製成軟材,過篩而製成濕顆粒,濕顆粒幹燥後再經過整粒而得。濕法製成的顆粒具用表麵改性較好、外形美觀、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點,在醫藥工業中應用最為廣泛。    
濕法微信二八杠理:首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表麵潤濕,使粉粒間產生粘著力,然後在液體架橋與外加機械力的作用下製成一定形狀和大小的顆粒,經幹燥後最終以固體橋的形式固結。    
濕法製粒主要包括製軟材、製濕顆粒、濕顆粒幹燥及整粒等過程。    
1、製軟材:將按處方稱量好的原輔料細粉混勻,加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。    
製軟材應注意的問題    
(1)粘合劑的種類與用量要根據物料的性質而定;    
(2)加入粘合劑的濃度與攪拌時間,要根椐不同品種靈活掌握;    
(3)軟材質量。由於原輔料的差異,很難定出統一標準,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊,手指輕壓又能散裂得開。    
(4)濕攪時間的長短對顆粒的軟材有很大關係,濕混合時間越長,則粘性越大,製成的顆粒就越硬。    
2、製濕顆粒:使軟材通過篩網而成顆 粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時,表明軟材過濕,濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔後呈粉狀,表明軟材過幹,應適當調整。    
常用設備:搖擺式顆粒機、旋轉微信二八杠     篩網:有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不鏽鋼、板塊四種篩網。    
3、濕顆粒幹燥:過篩製得的濕顆粒應立即幹燥,以免結塊或受壓變形(可采用不鏽鋼盤將製好的濕顆粒攤開放置並不時翻動以解決濕顆粒存放結塊及變形問題)。    
幹燥溫度:由原料必性質而定,一般為50-60℃;一些對濕、熱穩定的藥物,幹燥溫度可適當增高到80-100℃。    
幹燥程度:通過測定含水量進行控製。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%;片劑顆粒根據每一個具體品種的不同而保留適當的水分,一般為3%左右。    
幹燥設備:常用的有箱式(如烘房、烘箱)幹燥、沸騰幹燥、微波幹燥或遠紅外幹燥等加熱幹燥設備。    
4、整粒:濕顆粒幹燥後需過篩整粒以將結成塊的粒破碎開,以達到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。                
(1)顆粒劑:可用比製濕顆粒所用篩網目數小且在10目(1號篩)以內的篩網,把不能通過篩孔的部分進行適當解碎,然後再按照粒度要求,按粒度規格的下限,過60目或80目(5號篩),進行分級,取10-80目之間的顆粒;    (2)片劑:顆粒可用比製濕顆粒所用篩網目數大的篩網。    
(二)、幹法製粒     幹法製粒:將藥物粉末(必要時加入稀釋劑等)混勻後,用適宜的設備直接壓成塊,再破碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力的作用使粒子間產生結合力。可分為重壓法和滾壓法。     重壓法:又稱大片法,係將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25mm的胚片,再破碎成所需大小的顆粒。     滾壓法:係利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物,通過顆粒機破碎成一定大小的顆粒。     幹法製粒特點:常用於熱敏性物料、遇水不穩定的藥物及壓縮易成形的藥物,方法簡單、省工省時。但應注意壓縮可能引起的晶型轉變及活性降低等。
(三)、中藥製顆粒     中藥製顆粒:一般多用旋轉製粒     1、藥材細粉製粒:當配方的劑量不大時,可將藥材磨成100目以上的細粉末,加入適宜的潤濕劑或粘合劑製軟材,過篩製粒。     2、藥材稠浸膏與藥材細粉末混合製粒:將部分藥材製成稠浸膏,另一部分藥材磨成細粉末,兩者混合製成軟材,過篩製粒並幹燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑,有利於減少片積體積,應用較多。如僅用稠膏為粘合劑時其粘結力不足時,可加入其它粘合劑。             3、幹浸膏製粒:將配方中的藥材(除含揮發性成分的藥材外)均經提取並製成幹浸膏。將幹浸膏碾碎成顆粒;或將幹浸膏磨成細粉末後再加入適宜的潤濕劑(如適宜濃度的酒精醇)製成軟材後,製成顆粒。 三、影響濕法製粒的因素     1、原輔料性質    (1)粉末細、質地疏鬆,幹燥及粘性較差,在水中溶解度小;選用粘性較強的粘合劑,且粘合劑的用量要多些。    (2)在水中溶解度大,原輔料本身粘性較強;選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑,且粘合劑的用量相對要少些。    (3)對濕敏感,易水解;不能選用水作為粘合劑的溶劑,選用無水酒精醇或其它有機溶媒作粘合劑的溶劑。    (4)對熱敏感,易分解;盡量不選用水作為粘合劑的溶劑,選用一定溶度的酒精醇作粘合劑的溶劑,以減少顆粒幹燥的時間和降低幹燥溫度。    (5)對濕、熱穩定;選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。     2、潤濕劑和粘合劑     潤濕劑(moistening agents):使物料潤濕以產生足夠強度的粘性以利於製成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強,但可潤濕物料並誘發物料本身的粘性,使之能聚結成軟材並製成顆粒。如:蒸餾水、酒精醇。     粘合劑(adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、糖漿等。    (1)種類     ①蒸餾水:水本身無粘性,當物料中含有遇水能產生粘性的成分時,用蒸餾水潤濕即可誘發其粘性而製成適宜的顆粒。但用水作潤濕劑時,由於物料往往對水的吸收較快,較易發生濕潤不均勻的現象,且幹燥溫度較高,故不耐熱、遇水易變質或易溶於水的藥物不宜采用。最好采用低濃度的澱粉或酒精醇代替,以克服上述不足。     ②酒精醇:凡藥物本身有粘性,但遇水能引起變質或潤濕後粘性過強以致製粒困難,濕度不均、使幹燥困難或製成的顆粒幹後變硬,以及其壓製的片劑不易崩解等,可選用適宜濃度的酒精醇作潤濕劑。酒精醇濃度視藥物的性質和環境溫度而定,一般為30%-70%或更濃。且隨著酒精醇濃度的增大,濕潤後所產生的粘性降低,從一定程度上說,酒精醇是一種分散劑,降低顆粒之間的粘性,使粘性過強的物料容易成粒。中藥浸膏片常用酒精醇做濕潤劑,但應注意迅速操作,以免酒精醇揮發而產生強粘性的團塊。     ③聚維酮(PVP):白色或乳白色粉末,無毒,熔點較高,對熱穩定(150℃變色),化學性質穩定,能溶於水和酒精醇成為粘稠膠狀液體,為良好的粘合劑。     ? PVP有不同規格型號,常用PVPK30作粘合劑。     ? PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應用。     ? PVP幹粉還可用作直接壓片的幹燥粘合劑。     ? PVP3%-15%(常用3~5%)的酒精醇溶液常用於對水敏感的藥物製粒,製成的顆粒可壓性好。可用於那些可壓性很差的藥物,但應注意:這些粘合劑粘性很大,製成的片劑較硬,稍稍過量就會造成片劑的崩解超限。     ? PVP也是咀嚼片的優良粘合劑。     ? PVPK30在阿奇黴素顆粒劑中用作製粒的粘合劑,其濃度為5%。     ④羥丙甲纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC)     為白色粉末,無臭無味,對光、熱、濕均有相當的穩定性,是一種最為常用的薄膜衣材料,能溶於水及部分極性有機溶劑,在冷水中能溶脹形成粘性溶液。不溶於酒精醇、酒精醚和氯仿,但溶於10%~80%的酒精醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。     ?製備HPMC水溶液時,最好先將HPMC加入到總體積1/5~1/3的熱水(80 ℃ ~90 ℃)中,充分分散與水化,然後在冷卻條件下,不斷攪拌,加冷水至總體積。     ?HPMC作為粘合劑,常用濃度為2%-5%。     ?HPMC作為粘合劑的特點是崩解迅速、溶出速率快。     ⑤糖漿:蔗糖的水溶液,其粘性較強,適用於質地疏鬆、彈性較強的植物性藥物及質地疏鬆和易失結晶水的化學藥物,常用其50%-70%(g/g)的水溶液。     ? 當蔗糖濃度高達70% (g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,隻能在熱時使用,否則易析出結晶。     ?強酸或強堿性藥物能引起蔗糖的轉化而產生引濕性,不利於壓片,故製顆粒時不宜采用。     ?糖粉為幹燥粘合劑。     ?蔗糖有一定的吸濕性,其吸濕性與純度有關,純度差的吸濕性更強。     ?有時與澱粉漿合用以增強粘合力,有時也用蔗糖粉末與原料混合後再加水潤濕製粒。     ⑥羧甲纖維素鈉(carboxymethycellulose sodium CMC-Na)     ? 是纖維素的羧甲基醚化物,不溶於酒精醇、氯仿等有機溶媒;溶於水時,最初粒子表麵膨化,然後水分慢慢地浸透到內部而成為透明的溶液,但需要的時間較長,最好在初步膨化和溶脹後加熱至60 ℃ ~70 ℃,可大大加快其溶解過程。     ?常用濃度為1%-2%。     ?在藥劑中應用最多的是取代度等於0.7的產品,可溶於60%的酒精醇液。     ⑦澱粉漿:俗稱澱粉糊,適合作對濕熱穩定的藥物的粘合劑,一般濃度為5%-30%,10%為最常用。製法有兩種:衝漿法、煮漿法。     ?衝漿法:係將澱粉先加少量(1-1.5倍)冷水,攪拌,再衝入全量的沸水,不斷攪拌至成半透明糊狀。此法操作方便,適於大量生產。     ?煮漿法:向澱粉中徐徐加入全量冷水攪勻後加熱並不斷攪拌至糊狀即得。此法不宜用直火加熱,以免底部焦化混入黑點影響外觀。此法在生產中已少用。     ?澱粉漿能均勻地潤濕物料,不易出現局部過濕的現象,且有良好的粘合作用,是應用較廣泛的粘合劑。     ?玉米澱粉完全“糊化”(糊化是指澱粉受熱後形成均勻糊狀物的現象)的溫度是77 ℃。     ⑧膠漿:常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用於容易鬆散及不能用澱粉漿製粒的藥物。     ⑨其他纖維素衍生物     ?甲基纖維素(MC):可溶於水,成為粘稠性較強的膠漿。但應注意:當蔗糖或電解質達一定濃度時本品會析出沉澱。     ?酒精基纖維素(EC):溶於酒精醇中,主要用作緩釋製劑的粘合劑,常用的濃度為2%-10%。可用其酒精醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑,但應注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解,會對片劑的崩解及藥物的釋放產生阻滯作用。目前,常用於緩、控釋製劑中(骨架型或膜控釋型)。     ?羧丙基纖維素( hydroxypropyl cellulose HPC)     是纖維素的羥丙基醚化物,含羥丙基53.4%~77.5%(含7%~19%的為低取代羥丙基纖維素L-HPC,常作崩解劑)。白色粉末,易溶於冷水,加熱至50 ℃發生膠化或溶脹現象;     可溶於甲醇、酒精醇、異丙醇和丙二醇中。     本品可作濕法製粒和幹法製粒的粘合劑,也可作為粉末直接壓片的粘合劑。 (2)粘合劑的選擇與哪些因素有關     ①與原輔料本身的性質有關:如原料粉末細,質地疏鬆,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合劑的用量要多些。反之,用量少些。     ②對濕熱不穩定的藥物,考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。選用無水、幹燥溫度低的粘合劑及其溶媒。     ③與混合時間有關:在製軟材時混合時間起長,軟材的粘性起大,製出的顆粒起硬。     ④與粘合劑濃度有關:在其它工藝條件不變的情況下,粘合劑濃度越大製出的顆粒越硬。     ⑤當輔料在處方中的用量占80%以上時,在不影響主藥性質的前提下,應重點考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料,其用量達到80%以上時,就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強”的特性,選用非水溶媒來溶解粘合劑(隻溶於水不溶於有機溶媒的粘合劑就不適用) ,降低顆粒之間的粘性,相對增強顆粒內部人的粘性。舉例:阿奇黴素顆粒劑:處方中蔗糖的比例超過80%,用95%酒精醇配製5%PVPK30作粘合劑製粒時的成粒性比用20%酒精醇配製5%PVPK30作粘合劑製粒時的效果好,前者一次性成粒可達90%,後者一次性成粒隻有50%。     ⑥同一粘合劑,選用不同溶媒時其粘性和製粒效果不一樣。     ⑦對於粘性過強的物料,可采用“先加酒精醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法使製粒時成粒效果更好。如:在再林顆粒劑、阿奇黴素顆粒中就采用此方法,效果較好。     ⑧根據原輔料性質,可采用兩種粘合劑製粒。如:在再林顆粒劑中采用“先加酒精醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、最後加糖漿”進行製粒。     3、製粒攪切時間:     製軟材時攪切時間應適度掌握,一般憑經驗掌握,用手捏緊能成團塊而不粘手,手指輕壓又能散裂得開。     攪切時間長,粘性過強,製粒困難;     攪切時間短,粘性不強,成粒性不好。     4、篩網     (1) 尼龍絲篩網:不影響藥物的穩定性、有彈性,適用於“濕而不太粘但成粒好”的軟材製顆粒。當軟材較粘時,過篩慢,軟材經反複搓、拌,製成的顆粒的硬度較大,尼龍篩網易斷。     (2)鍍鋅鐵絲篩網:可用於較粘的軟材製顆粒,但易有金屬屑(斷的鐵絲)帶入顆粒,還可能影響某些藥物的穩定性。可在設備的關鍵位置加裝磁鐵吸附斷的鐵絲,效果也不錯。     (3)不鏽鋼篩 網:質量好的純的不鏽鋼篩網製粒效果較好,但易有斷的不鏽鋼絲帶入顆粒,且不能用磁鐵吸附。     (4)板塊篩網:可解決有金屬屑帶入顆粒的問題,但價格貴、製顆速度慢。     采用搖擺式顆粒機製濕顆粒時,篩網安裝的鬆緊程度對顆粒質量有什麼影響?     如果製粒時篩網安裝的比較鬆,滾筒往複轉動攪拌揉動時,可增加軟材的粘性、製得的濕顆粒粗而緊。反之,製得的顆粒細而鬆。所以在生產中安裝篩網的鬆緊要適度。     5、幹燥及幹燥設備     幹燥是通過氣化,使濕物料中水份除去的過程。     (1)濕顆粒的幹燥過程:係指水份從濕物料內部借擴散作用達到表麵,使物料表麵受熱氣化、蒸發。表麵水份蒸發後,內部水份通過顆粒內部的濕度差向表麵擴散,繼續在表麵蒸發,以達到幹燥的目的。     (2)濕顆粒在幹燥過程中應注意的問題      A、濕顆粒應盡快幹燥,否則,易造成濕顆粒變形,結塊或變質。      B、以稀醇製粒並易水解的藥物,更應盡快幹燥。因放久後醇揮發、水份相應增高,使藥物水解加速。      C、嚴格控製顆粒的幹燥速度。幹燥速度取決於外界條件及顆粒內部液體向表麵擴散的難易。外界條件有空氣的濕度、溫度、流動情況及物料的分散程度。      D、幹燥過程中溫度應逐漸升高,否則顆粒表麵幹燥後結成一層硬膜,而影響內部水分的蒸發。      E、如顆粒中含有糖粉和澱粉,溫度突然升高可使糖熔化、澱粉糊化影響片劑的崩解。     四、製粒技術在製藥生產中的應用     1、製粒技術在顆粒劑的應用     顆粒劑(granules)係指藥物與適宜的輔料製成的幹燥顆粒狀製劑。     粒度   2005版《中國藥典》對顆粒劑的粒度有明確的規定:不能過1號篩和能過5號篩的顆粒及粉末的重量不得過總重量的15%(一般內控標準為10%)。     凡屬顆粒劑都要進行製粒,且一次性製粒合格率要求高,要綜合考慮各方麵因素,並通過試驗確定製粒處方。     常見的顆粒劑:阿奇黴素顆粒劑、阿莫西林顆粒劑等。     2、製粒技術在片劑中的應用     通常片劑的製備包括直接壓片和製粒壓片兩種方法,濕法製粒壓片應用最廣。  
  濕法製粒壓片,適用於對濕熱穩定的藥物。

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